jueves, 6 de agosto de 2015

Cáncer de Páncreas, Revisión Últimos Avances

Febrero 2017

El artículo que le enviamos es un resumen de una investigación sumamente completa realizada en The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, de la Universidad de Johns Hopkins, Baltimore, MD; tiene 30 páginas de información y 239 referencias.


FACTORES DE RIESGO
Consumo de Cigarrillos, es el factor de riesgo más importante y la incidencia esta aumentada en los fumadores, un 25% de cánceres de páncreas son atribuidos al consumo de cigarrillos, el riesgo es de 1.64 Fold* ( F ) en fumadores que dejaron de fumar hace 10 años y de 1.12 F en los que dejaron hace 15-20 años.

Diabetes Tipo II de larga duración con más de 10 años, tiene un riesgo de 1.51 F comparado con no diabéticos. El aparecimiento de diabetes en adultos puede ser el primer signo de CA de páncreas, se observa en 1% de diabéticos recientes y el cáncer aparece dentro de los 3 años siguientes.

Aumento del Índice de Masa Corporal (BMI), también se asocia como factor de riesgo aumentándolo a 1.55 F, especialmente cuando el BMI es mayor de 35. No se ha establecido que la pérdida de peso disminuya el riesgo de cáncer.

Consumo de Alcohol, es otro factor de riesgo en 1.46 F, con el consumo de 6 tragos diarios de 1.5 onzas o 6 copas de vino de 5 onzas cada una diariamente. El consumo bajo o moderado de alcohol no parece aumentar el riesgo.

Pancreatitis crónica, tiene un riesgo aumentado del 2.71 F, el aparecimiento reciente de pancreatitis en pacientes de edad avanzada también puede ser un signo premonitor de cáncer de páncreas.

FACTORES DE RIESGO HEREDITARIOS
La historia familiar aumenta el riesgo de cáncer de páncreas entre un 1.9 F y 13 F, se considera importante en familiares de primer grado con un riesgo de 6.8 F y aumenta hasta un 17 F en individuos con 3 o más familiares con historia de cáncer. Esta lesión se observa en gente más joven y se asocia con otros cánceres como mama, ovario y vías biliares.

Los SÍNDROMES GENÉTICOS se clasifican de :
Alta influencia : BRCAII, PALB2, BRCAI, HNPCC, P53, Pancreatitis Hereditaria, PEUTZ-JEGHERS, Melanoma Familiar y ATM ( gen ataxia telangiectasia mutado ) .

Baja influencia : grupo sanguíneo ABO, 1q32.1, 13q22.1 y 5p15.33.

Algunos autores creen que es importante cuantificar el riesgo genético por ejemplo, en la mutación del gen BRCAII, parece ser desactivado por medicamentos sensitivos al DNA.

Entre 4 a 10% de poblaciones Judías Ashkenazi originarias de Europa Central, son portadores de la mutación BRCAII y tienen la incidencia aumentada en las familias.

La mutación PALB2 ( socio y localizador del BRCAII ) se puede observar en 1 a 3% de cánceres familiares.

La mutación BRCAI de acuerdo al Breast Cancer Linkage Consortium se encontró un 2.26 F de riesgo aumentado en cáncer de páncreas.

La mutación p16/CDKN2A ( Mutación de Leiden ) se conoce está asociada con el riesgo de Melanoma o con el Síndrome de Melanoma Múltiple Atípico Familiar, que también aumenta el riesgo de cáncer de páncreas. Se estima un riesgo durante la vida del 17% hasta los 75 años de edad.

Síndrome de Lynch, tiene un riesgo aumentado de 3.68% durante la vida de cáncer en endometrio, intestino delgado, uréter y cáncer de páncreas, es de notar que el cáncer medular de páncreas que se puede observar en este tipo de alteración del DNA, pero tiene un mejor pronóstico.

Pancreatitis Hereditaria, sumamente rara, inicia sintomatología en edad temprana y termina con una insuficiencia pancreática en el adulto, la mutación es la del Gen PRSS1 autosómica dominante, tienen un riesgo de 30 a 40% de desarrollar cáncer de páncreas durante la vida.

Síndrome de Peutz-Jeghers, condición autosómica dominante caracterizada por formación de pólipos hamartomatosos en tracto gastrointestinal, maculas pigmentadas en labios, mucosa oral, dedos, tienen un riego entre el 11 y 32% de desarrollar cáncer de páncreas.

Grupo Sanguíneo ABO y la mutación del gen rs505922 ha sido asociado con un factor de riesgo de 1.20 F.

PATOLOGÍA
Los tumores del páncreas pueden ser clasificados de acuerdo a su FUNCIÓN en exógenos y endocrinos. Los tumores exógenos están relacionados con las enzimas pancreáticas digestivas, representan el 75% de los carcinomas de páncreas y de estos, el 85% son Adenocarcinomas Intraductales Malignos. Los tumores endocrinos son Neuro-Endocrinos, en un 60% son de tipo carcinoides, se originan en un 3-4% en las células de los islotes y se estima que un 2% son malignos, sin embargo, son raros en páncreas.
Los tumores del páncreas también pueden ser clasificados de acuerdo a su presentación en sólidos y quísticos, que es realmente la primera apariencia radiológica que se detecta por una Tomografía o en una Resonancia Magnética.

De los tumores SÓLIDOS, el más común es el Adenocarcinoma Invasivo Ductal o comúnmente conocido como Cáncer de Páncreas. Microscópicamente, todos los adenocarcinomas intraductales invaden nervios y se diseminan a través de los espacios perineurales, son proclives a la invasión linfática, venosa, arterial y a dar metástasis a hígado.


Un hallazgo histológico muy importante es la Reacción Desmoplásica Intensa, compuesta de fibroblastos, células inflamatorias, endoteliales y está asociado un aumento significativo del líquido intersticial que produce aumento de la presión dentro del tumor. Esta presión aumentada intersticial es un impedimento para la irrigación del tumor, razón por la que estas lesiones se observan hipovasculares por Tomografía Computarizada y el aumento de presión es un obstáculo mecánico a la difusión dentro del tumor de medicamentos anticancerosos, es decir, que los medicamentos no llegan a las células tumorales debido a la presión intersticial aumentada. Algunos autores sugieren utilizar terapéuticamente en esta condición, la albúmina en nab-paclitaxel que se puede unir a SPARC, que es una proteína presente en altos niveles en el estroma desmoplásico, permitiendo la llegada del medicamento a las células neoplásicas. Las interacciones de la matriz-celular también pueden ser objetivo terapéutico, utilizando el hialuronano como enzima digestiva del estroma.

Localización y Metástasis
Los cánceres de páncreas se localizan en un 50 a 65% en la cabeza de la glándula, su primera manifestación puede ser una ictericia, con pérdida de apetito y peso.

Los cánceres de páncreas que se localizan en el cuerpo y cola representan un 15 a 18% y presentan metástasis distantes en un 67 a 70% de los casos, esto se cree que es debido a que por la localización estos tumores se diagnostican tardíamente, son más grandes y la mortalidad está aumentada en un 11%.


El resto de Cánceres Páncreas son de tipo difuso, infiltran casi toda la glándula. En un estudio realizado en Europa ( SEER ) de 33,752 pacientes con cáncer de páncreas, se encontró la infiltración difusa hasta en un 26% de los casos.

Dentro de las variantes del Carcinoma Intraductal se han descrito varias, la más importante es el Ca Adenoescamoso, tumor muy agresivo y de muy mal pronóstico.

El Ca Coloide, tumor epitelial productor de mucina, tiene un mejor diagnóstico.

El Ca Medular se caracteriza por necrosis extensa, infiltración linfocítica inflamatoria y empuja los bordes celulares. Cuando se observa en el Síndrome Lynch es más probable que exista historia familiar, estos pacientes tienen mejor pronóstico.

El Ca Marcador en Anillo ( Signet Ring ) produce glóbulos de mucina abundantes alrededor de las células neoplásicas produciendo el signo “Signet Ring”. Este Ca puede originarse en páncreas pero se ha descrito en estómago y mama, estos últimos pueden dar metástasis al páncreas, simulando un primario pancreático.

El Ca Indiferenciado, es sumamente agresivo y de pésimo pronóstico, produce células gigantes que simulan osteoclastos y estudios genéticos lo han asociado con la Neoplasia Intraepitelial Pancreática (PanIN ) , la mayoría de estos tumores son pequeños inicialmente y pueden ser detectados por un DNA anormal presente en el líquido duodenal o en las heces, se cree que son precursores del Cáncer Indiferenciado.

El Ca Acinar es un tumor sólido muy raro, de función endocrina y exocrina, de pronóstico reservado, produce elevación de la amilasa y lipasa, rash cutáneo, dolores articulares, eosinofilia, histológicamente presenta apariencia granular por la presencia de gránulos de zimógeno ( orgánulo celular ).

El Pancreatoblastoma, es un tumor igualmente raro, observado en niños, se le llama el Cáncer Pancreático Infantil, igualmente muestra función exocrina y endocrina como el Ca Acinar.

Los Tumores Quísticos, son raros pero cada día se detectan con más frecuencia por Tomografía, en una serie de 2800 Tomografías de abdomen se diagnosticó 2.6% de quistes pancreáticos. Un 33% de estos quistes pueden ser malignos y progresar a carcinomas invasivos si no se tratan, esta es una oportunidad única de los tumores de páncreas de tratarlos quirúrgicamente, antes de que transformen en malignos. Los Quistes Malignos Pancreáticos presentan nódulos murales, irregularidad de la pared, calcificaciones periféricas y la opacificación del tejido pancreático alrededor del quiste no es uniforme.

Hay 4 tumores pancreáticos quísticos principales:

- Mucinoso Papilar Intraductal, se origina en los conductos pancreáticos grandes.
- Mucinoso Quístico, no comunican con el conducto pancreático, se observa principalmente en la cola del páncreas, en mujeres y tiene tendencia a volverse maligno.
- Pseudo Papilar Sólido, es un tumor de baja malignidad, se observa en mujeres jóvenes, tiene un componente solido papilar de bajo grado de diferenciación y su pronóstico es más favorable.
- Quiste Seroso, son siempre benignos, rico en glicógeno, pueden ser observados clínicamente y sólo son resecados si son grandes o producen síntomas.

SIGNOS Y SÍNTOMAS
Dentro de los síntomas principales se observan la pérdida de peso y de apetito. En los Tumores de la cabeza del páncreas su primera manifestación puede ser una ictericia. Cuando el tumor ha invadido el plexo solar o celiaco, puede aparecer dolor epigástrico o dolor dorsal bajo.

Dentro de los Síndromes Para-Neoplásicos se describe el Síndrome de Trousseau, es una tromboflebitis migratoria secundaria al adenocarcinoma, es muy importante de investigar ya que puede ser la primera manifestación que se presente y se puede observar en venas de miembros inferiores, venas pélvicas, vena cava inferior o venas de miembros superiores.

La PANICULITIS subcutánea con necrosis grasa, se puede observar hasta en un 80% de los cánceres con células acinares, se presenta en miembros inferiores, nalgas, brazos y también se puede asociar fascitis en pierna, dermatitis eccematosa, fibrosis cutánea en manos, o una querato dermatitis plantar.

Los Tumores Neuroendocrinos, son el segundo tipo más frecuente de tumores pancreáticos, son menos agresivos que el Ca Intraductal, pueden tener una sobrevida del 45% a 10 años. Hay dos factores importantes genéticos, la predisposición al Síndrome de Neoplasias Endocrinas Múltiples I ( MEN-1 ) y al Síndrome von Hippel Lindau ( VHL ) sumamente raro, algunos de estos tumores producen hormonas con un síndrome clínico detectable por estudios sanguíneos ( Insulinomas, glucagonomas, etc. ), son altamente vascularizados y la cirugía es el tratamiento de elección.

Los tumores Neuroendocrinos pueden producir dolor, diarrea acuosa, enrojecimiento facial y febrícula hasta en un 50% de los casos.

Insulinoma, produce hipoglicemia, es más frecuente en cabeza de páncreas.
Gastrinoma, produce el Síndrome de Zollinger-Ellison.
Glucagoma, produce diabetes mellitus y eritema migratorio.
Vipoma ( Tumor Vaso Activo Intestinal Polipéptido ) produce diarrea acuosa.
Somatostatinoma, produce hiperglicemia y diarrea.
Tumor Secretor de Corticotropina, produce el Síndrome de Cushing.
Tumor Secretor de Hormona Paratiroidea, muy raro.

BIOLOGÍA MOLECULAR
El cáncer es fundamentalmente causado por un factor hereditario o por una mutación genética adquirida.

Los estudios genéticos del Adenocarcinoma Intraductal Invasivo o Infiltrante, han demostrado 4 genes principales: KRAS, p16/CDKN2A, TP53 y el SMAD4, se observan en el 50% en los cánceres en general.

El KRAS es un gen oncógeno en el cromosoma 12 y está activado en el 95% de los adenocarcinomas intraductales invasivos.

El p16/CDKN2A es un gen localizado en el cromosoma 9p, está inactivo en el 95% de los cánceres de páncreas, cuando pierde la función p16 se desarrolla el cáncer pancreático, con un crecimiento no controlado.

El TP53 es un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 17p y está inactivo en el 75% de los cánceres. La pérdida de la función p53 provoca el desarrollo de la neoplasia pancreática.

El SMAD4 anteriormente designado como DPC4, gen supresor de tumor, se localiza en el cromosoma 18q, la mutación de este gen está asociada con un cáncer de páncreas de mal pronóstico y metástasis tempranas.

Además, de estos 4 genes principales existen otros genes somáticos o adquiridos en cáncer de páncreas, que son: MLL3, TGFBR2, FBXW7, ARID1A, AIRID2 y ATM.

ESTADIAJE CLINICO
La American Joint Committee on Cancer ( AJCC ), es la clasificación más utilizada para el estadiaje de cáncer de páncreas, constantemente es sometida a nuevas revisiones. La última revisión se realizó en Octubre 2016 en Chicago, después de 6 años de utilizar la clasificación del 2010. Estas revisiones son sumamente complejas, porque participan todo tipo de especialistas expertos en cáncer y se hace un análisis muy completo de los últimos avances en el diagnóstico clínico, radiológico, genético, quirúrgico, etc, pero no se hacen con la frecuencia que el clínico deseara.

Por ejemplo, en la revisión del 2010, no se tomó en cuenta la invasión perineuronal, ni la invasión a la pared del duodeno, que se ha encontrado como los dos factores más importantes en la determinación del pronóstico de sobrevida de un paciente con cáncer de páncreas.

En los Estadios I y II se han encontrado micro metástasis a médula ósea e hígado hasta en un 40%, no detectables radiológicamente, ni en el momento de la cirugía. En el Estadio III y IV, las metástasis se presentan entre un 36 a 77% principalmente a ganglios regionales peri pancreáticos, hígado y pulmón.

Los tumores con estadio IV no son resecables.

ESTADIAJE CANCER DE PANCREAS TNM
Resumido de AJCC, 7 Edición, New York, Springer, 2010

T Tumor Primario
T1 Tumor Limitado a Páncreas, menor de 2 cm
T2 Tumor Limitado a Páncreas, mayor de 2 cm
T2B con Metástasis a Ganglios Linfáticos cercanos
T3 Tumor Invade Tejido Peri pancreático, invade plexo celiaco y arterias. 
No metástasis distales
T4 Tumor con Metástasis Distantes

N Ganglios Linfáticos
NX Ganglios no evaluados
N0 No Metástasis Ganglios Linfáticos Regionales
N1 Metástasis a Ganglios Linfáticos

M Metástasis Distantes
MO No Metástasis Distantes
M1 Metástasis Distantes

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*Fold: Es el modelo matemático y estadístico más utilizado en medicina, es una modelización matemática que permite construir modelos de predicción, evaluación y cuantificación del grado de riesgo. Ej: Framingham, EuroScore, Apache. Se utiliza la Regresión Logística de un modelo matemático ligado a la medicina, que modula las variables dependientes que se relacionan con otras variables independientes, Ej: ¿Cuántos pacientes mueren en un año?, ¿Tiene metástasis en 5 años o no?, ¿Ha tenido un infarto?
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Muy atentamente, equipo TecniScan Científico.


Referencias
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• Radiol Clin North Am. 2012; 50: 407-428

Comité Editorial: Grupo de Radiológicos TecniScan.