La invasión perineuronal ( PNI ) es un proceso neoplásico de invasión de los nervios, que es poco conocida. Es una vía de diseminación neoplásica que se observa en cánceres de páncreas, colon, recto, próstata, cuello, vías biliares, estómago.
Las neoplasias con PNI que es un indicador de mal pronóstico. Se considera una entidad patológica distinta a la que se observa en la invasión de ganglios linfáticos, arterias o venas y puede existir como un proceso neoplásico solo, sin invasión linfática ni vascular, pudiendo ser la única vía de diseminación neoplásica.
Fue descrita en 1835 pero no recibió mayor atención, últimamente ha sido reportada en la literatura Europea y Asiática principalmente, en cánceres de cabeza y cuello como en cáncer de páncreas, donde existe el mayor grado de investigación.
Estudios por microscopía electrónica han demostrado que no existen linfáticos dentro de la vaina nerviosa, ni dentro de las capas de tejido colágeno y membranas basales, que existen dentro del nervio.
La raíz nerviosa está formada de tres capas de tejido conectivo, que son: el epineurium, perineurium y endoneurium, de afuera hacia dentro.
El epineurium está compuesto de dos capas distintas, una externa de tejido conectivo areolar y una capa interna densa de fibras de colágeno y elastina. Dentro del tejido conectivo areolar existe la red vascular en la periferia del nervio y los canales linfáticos perineuronales. Estos linfáticos no penetran el epineurium, aunque este tema ha sido de mucho debate en la literatura.
La capa perineurial de un nervio periférico tiene una estructura multilaminar concéntrica de células endoteliales. Cada capa de células del perineurium está limitada en ambos lados por la membrana basal y existen uniones sumamente estrechas, que forman una barrera selectiva del perineurium. Esto separa eficientemente el compartimiento del nervio interfascicular del epineurium circundante.
El endoneurium o capa más interna de la vaina nerviosa, forma una matriz alrededor de las fibras nerviosas y envuelve a las células de Schwann y a los axones individuales del nervio. El recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos endoneuroniales, está formado de uniones sin evidencia de canales transedoteliales.
En 1985, Batsakis dio una definición amplia del PNI, caracterizándolo como invasión tumoral DENTRO, ALREDEDOR y A TRAVÉS del nervio. Esto ha dado lugar a muchas publicaciones y a otras clarificaciones, algunos autores sugieren que para clasificar el PNI, las células tumorales se deben observar dentro de la capa perineurial.
Otros Patólogos consideran que la presencia de células tumorales, en cualquiera de las tres capas del nervio es indicativo de PNI.
Otros autores han propuesto que debe existir una invasión de más del 33% de la circunferencia del nervio, para confirmar la presencia de PNI.
PATOGÉNESIS
Existen diferentes teorías sobre los mediadores moleculares y la patogénesis de la invasión neuronal tumoral.
Como no existen canales linfáticos que penetren la capa del nervio, se cree que existe un espacio de baja resistencia dentro del nervio, que permite la diseminación neoplásica y las múltiples capas de colágeno, membrana basal y la vaina del nervio puede dar acceso a células tumorales, pero no es un espacio de baja presión.
Otros hallazgos sugieren que el mecanismo de PNI, compromete tres elementos celulares diferentes: células tumorales, nerviosas y células del estroma, pudiendo existir un mecanismo inhibitorio de secreción intra o extra celular de sustancias ( autocrine y paracrine ).
Estudios in-vitro, han demostrado que la migración axonal es un proceso complejo de crecimiento neurotrópico, en que participan factores de crecimiento y moléculas axonales . Las neurotropinas son los factores más conocidos que comprometen al factor de crecimiento nervioso NGF, BDNF, neurotropina 3 y neurotropina 4-5.
Las células tumorales no pueden migrar a través de la matriz extracelular de la vaina nerviosa, sin la ayuda de las Metalo-Proteinasas, en especial las Gelatinasas, que juegan un papel importante.
El Cáncer de Páncreas ha demostrado su relación con el factor neurotrópico glial celular ( gdnf ), que permite y aumenta la migración de células pancreáticas cancerosas, mediante un efecto quimio-táctico y quimio-cinético.
SIGNIFICADO CLÍNICO
PRÓSTATA:
La PNI se observa hasta en un 75% en cánceres de próstata sin invasión a ganglios linfáticos y en un 50% de los casos con invasión PNI, se ha demostrado que también existe una invasión de la capsula vesical. En próstata, también se ha observado que un Score alto de Gleason, con presencia de PNI, son dos indicadores sumamente precisos de mayor agresividad tumoral y de mal pronóstico.
En un estudio de 1550 pacientes en la Universidad de Michigan, se demostró que los especímenes de prostatectomia con PNI, era un factor determinante de mayor grado de malignidad y de invasión de la capsula vesical y tejidos vecinos paravesicales.
PÁNCREAS:
En Cáncer de Páncreas, se ha reportado la presencia de PNI hasta en un 70% a 100% de los tumores, con pronóstico de sobrevida francamente disminuido, independientemente del estadio del tumor.
GASTROINTESTINAL:
En Cáncer de Colon y Recto, se ha reportado invasión de PNI hasta en un 33%. La sobrevida a 5 años fue del 27% con presencia de PNI y del 78% con PNI negativo.
En 354 pacientes con Cáncer Gástrico, se observó PNI positivo hasta en un 60%.
CABEZA Y CUELLO:
En tumores de cabeza y cuello, la incidencia de PNI en neoplasias de células escamosas es hasta del 80%, cuando se realizan tinciones especiales histopatológicas y del 30%, cuando no se investiga la proteína S100. La predilección que tienen estos tumores para invadir intracranealmente a través de los agujeros de la base del cráneo, es ampliamente conocida.
MAMA:
En Cáncer de mama, los estudios realizados de PNI positivo o negativo, no han sido concluyentes, según el artículo revisado.
PATOLOGÍA:
El informe de anatomía-patológica que no reporta la invasión perineuronal ( PNI ), es una limitante para determinar el pronóstico de sobrevida de un paciente. Se realizan tinciones especiales, que permiten detectar la proteína S100. Actualmente, se considera que todo informe histopatológico debe incluir información si existe o no PNI.
Sin embargo, el Colegio Norteamericano de Patología al día de hoy según la literatura revisada, no requiere que se describa la PNI en cánceres de páncreas, colon, recto o próstata.
CONCLUSIÓN:
El encontrar células tumorales dentro de las tres capas del nervio o invasión tumoral en la periferia comprometiendo más del 33%, son criterios suficientes para confirmar la presencia del PNI y es un indicador de mal pronóstico en cualquier tipo de cáncer de los arriba descrito.
El estudio de las neurotropinas y las moléculas axonales de crecimiento es algo nuevo, que está empezando a dársele mucha importancia.
Las neurotropinas NGF, BCNF y NT-3, han sido reconocidas como mediadores en la patogénesis y facilitadores de la invasión neoplásica perineuronal.
Fue descrita en 1835 pero no recibió mayor atención, últimamente ha sido reportada en la literatura Europea y Asiática principalmente, en cánceres de cabeza y cuello como en cáncer de páncreas, donde existe el mayor grado de investigación.
Estudios por microscopía electrónica han demostrado que no existen linfáticos dentro de la vaina nerviosa, ni dentro de las capas de tejido colágeno y membranas basales, que existen dentro del nervio.
La raíz nerviosa está formada de tres capas de tejido conectivo, que son: el epineurium, perineurium y endoneurium, de afuera hacia dentro.
El epineurium está compuesto de dos capas distintas, una externa de tejido conectivo areolar y una capa interna densa de fibras de colágeno y elastina. Dentro del tejido conectivo areolar existe la red vascular en la periferia del nervio y los canales linfáticos perineuronales. Estos linfáticos no penetran el epineurium, aunque este tema ha sido de mucho debate en la literatura.
La capa perineurial de un nervio periférico tiene una estructura multilaminar concéntrica de células endoteliales. Cada capa de células del perineurium está limitada en ambos lados por la membrana basal y existen uniones sumamente estrechas, que forman una barrera selectiva del perineurium. Esto separa eficientemente el compartimiento del nervio interfascicular del epineurium circundante.
El endoneurium o capa más interna de la vaina nerviosa, forma una matriz alrededor de las fibras nerviosas y envuelve a las células de Schwann y a los axones individuales del nervio. El recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos endoneuroniales, está formado de uniones sin evidencia de canales transedoteliales.
En 1985, Batsakis dio una definición amplia del PNI, caracterizándolo como invasión tumoral DENTRO, ALREDEDOR y A TRAVÉS del nervio. Esto ha dado lugar a muchas publicaciones y a otras clarificaciones, algunos autores sugieren que para clasificar el PNI, las células tumorales se deben observar dentro de la capa perineurial.
Otros Patólogos consideran que la presencia de células tumorales, en cualquiera de las tres capas del nervio es indicativo de PNI.
Otros autores han propuesto que debe existir una invasión de más del 33% de la circunferencia del nervio, para confirmar la presencia de PNI.
PATOGÉNESIS
Existen diferentes teorías sobre los mediadores moleculares y la patogénesis de la invasión neuronal tumoral.
Como no existen canales linfáticos que penetren la capa del nervio, se cree que existe un espacio de baja resistencia dentro del nervio, que permite la diseminación neoplásica y las múltiples capas de colágeno, membrana basal y la vaina del nervio puede dar acceso a células tumorales, pero no es un espacio de baja presión.
Otros hallazgos sugieren que el mecanismo de PNI, compromete tres elementos celulares diferentes: células tumorales, nerviosas y células del estroma, pudiendo existir un mecanismo inhibitorio de secreción intra o extra celular de sustancias ( autocrine y paracrine ).
Estudios in-vitro, han demostrado que la migración axonal es un proceso complejo de crecimiento neurotrópico, en que participan factores de crecimiento y moléculas axonales . Las neurotropinas son los factores más conocidos que comprometen al factor de crecimiento nervioso NGF, BDNF, neurotropina 3 y neurotropina 4-5.
Las células tumorales no pueden migrar a través de la matriz extracelular de la vaina nerviosa, sin la ayuda de las Metalo-Proteinasas, en especial las Gelatinasas, que juegan un papel importante.
El Cáncer de Páncreas ha demostrado su relación con el factor neurotrópico glial celular ( gdnf ), que permite y aumenta la migración de células pancreáticas cancerosas, mediante un efecto quimio-táctico y quimio-cinético.
SIGNIFICADO CLÍNICO
PRÓSTATA:
La PNI se observa hasta en un 75% en cánceres de próstata sin invasión a ganglios linfáticos y en un 50% de los casos con invasión PNI, se ha demostrado que también existe una invasión de la capsula vesical. En próstata, también se ha observado que un Score alto de Gleason, con presencia de PNI, son dos indicadores sumamente precisos de mayor agresividad tumoral y de mal pronóstico.
En un estudio de 1550 pacientes en la Universidad de Michigan, se demostró que los especímenes de prostatectomia con PNI, era un factor determinante de mayor grado de malignidad y de invasión de la capsula vesical y tejidos vecinos paravesicales.
PÁNCREAS:
En Cáncer de Páncreas, se ha reportado la presencia de PNI hasta en un 70% a 100% de los tumores, con pronóstico de sobrevida francamente disminuido, independientemente del estadio del tumor.
GASTROINTESTINAL:
En Cáncer de Colon y Recto, se ha reportado invasión de PNI hasta en un 33%. La sobrevida a 5 años fue del 27% con presencia de PNI y del 78% con PNI negativo.
En 354 pacientes con Cáncer Gástrico, se observó PNI positivo hasta en un 60%.
CABEZA Y CUELLO:
En tumores de cabeza y cuello, la incidencia de PNI en neoplasias de células escamosas es hasta del 80%, cuando se realizan tinciones especiales histopatológicas y del 30%, cuando no se investiga la proteína S100. La predilección que tienen estos tumores para invadir intracranealmente a través de los agujeros de la base del cráneo, es ampliamente conocida.
MAMA:
En Cáncer de mama, los estudios realizados de PNI positivo o negativo, no han sido concluyentes, según el artículo revisado.
PATOLOGÍA:
El informe de anatomía-patológica que no reporta la invasión perineuronal ( PNI ), es una limitante para determinar el pronóstico de sobrevida de un paciente. Se realizan tinciones especiales, que permiten detectar la proteína S100. Actualmente, se considera que todo informe histopatológico debe incluir información si existe o no PNI.
Sin embargo, el Colegio Norteamericano de Patología al día de hoy según la literatura revisada, no requiere que se describa la PNI en cánceres de páncreas, colon, recto o próstata.
CONCLUSIÓN:
El encontrar células tumorales dentro de las tres capas del nervio o invasión tumoral en la periferia comprometiendo más del 33%, son criterios suficientes para confirmar la presencia del PNI y es un indicador de mal pronóstico en cualquier tipo de cáncer de los arriba descrito.
El estudio de las neurotropinas y las moléculas axonales de crecimiento es algo nuevo, que está empezando a dársele mucha importancia.
Las neurotropinas NGF, BCNF y NT-3, han sido reconocidas como mediadores en la patogénesis y facilitadores de la invasión neoplásica perineuronal.
Muy atentamente, equipo TecniScan Científico.
REFERENCIAS:
• Cancer 2009; 115: 3379-91. 2009 American Cancer Society.
• Radiol Clin N Am 50 (2012) 407-428.
• Cruveilheir J, France: JB Bailliere; 1835
• Arch Pathol Anat. 1862;24:201-201
• Surg Today 1999; 29:16-22
• Surg Today 2003;33:95-100
• Arch Pathol Lab Med 2005;129:354-359
• Hum Pathol. 2001;32:828-833
• Cancer res 2004;64:6082-6090
• J Urol 1989;142:763-768
• HPB 2010, 12, 101-108
• European Radiology 2010;20(7)
• AJR 2010;194:668-674
• Cancer Imaging 2013;13:580-590
• Radiology 2006;238:150-155
• Platzer W. Pernkopf anatomy, 3rd ed. Munich, Germany: Urban & Schawarzenberg, 1989
• Ann Surg Oncol 2012; 19(suppl 3):S675-S681
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Comité Editorial: Grupo de Radiológicos TecniScan.